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轉(zhuǎn)基因動物模型為尋找自閉癥譜系障礙(ASD)行為缺陷的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)提供了一種有效方法。甲基CpG結(jié)合蛋白2(Methyl-CpG-binding protein 2,MeCP2)是參與轉(zhuǎn)錄調(diào)控和microRNA加工的重要核蛋白。MECP2的功能獲得性突變(Gain-of function mutations)會導(dǎo)致MeCP2重復(fù)綜合癥,這是一種嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病,患者表現(xiàn)出ASD的核心癥狀。然而,目前對MECP2復(fù)制綜合征的自閉癥樣行為缺陷背后的大腦發(fā)育異常的研究仍然缺乏。
2022年8月17日,中科院上海神經(jīng)所梁智鋒和北師大認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)與學(xué)習(xí)重點實驗室隋婧課題組聯(lián)合南京航空航天大學(xué)、北大生命院及清-北生科聯(lián)合中心等多家機(jī)構(gòu)在Neurobiology of Disease發(fā)表了題為Aberrant brain functional and structural developments in MECP2 duplication rats的研究論文,揭示了MeCP2重復(fù)綜合癥大鼠的異常的腦功能和結(jié)構(gòu)。
首先, 課題組發(fā)現(xiàn)MECP2-DP 大鼠體重增加較慢且存活率低,WB結(jié)果顯示其MeCP2蛋白含量在大腦皮層和海馬腦區(qū)中上調(diào)。隨后,課題組對MECP2-DP 大鼠的行為學(xué)表型進(jìn)行評估,并發(fā)現(xiàn)其在曠場測試中的移動時間、速度和距離都顯著下降,表現(xiàn)出運(yùn)動障礙;三箱社交結(jié)果顯示:MECP2-DP 大鼠在熟悉鼠和陌生鼠附近的探索時間沒有差異,即表現(xiàn)出社交新穎性缺陷。
圖1|行為學(xué)測試結(jié)果及分析
為了探究引起大鼠社交新穎性缺陷的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ),課題組對其腦功能進(jìn)行了分析。功能性磁共振(FMRI)結(jié)果顯示:MECP2-DP 大鼠dmPFC和脾后皮質(zhì)(retrosplenial cortex -RSP)的ReHo(局部一致性)值降低,而左側(cè)初級感覺皮層的ReHo值升高;其dmPFC、RSP、視皮層(V1/V2)和右運(yùn)動皮層(M1/M2)的fALFF值(分?jǐn)?shù)低頻波動振幅——直接描述某區(qū)域大腦活動的強(qiáng)度的指標(biāo))亦顯著減少,即上述腦區(qū)活動異常;此外,MECP2-DP 大鼠海馬腦區(qū)的GMV(灰質(zhì)體素)顯著升高。生信分析顯示ReHo和fALFF值及GMV與大鼠社交新穎性成負(fù)相關(guān),即大鼠的dmPFC和RSP及海馬的活動異常造成了其社交新穎性缺陷。
圖2|FMRI結(jié)果顯示MECP2-DP 大鼠腦區(qū)活動異常
那么又是什么引起了大鼠運(yùn)動缺陷呢?
課題組進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)MECP2-DP大鼠和野生型大鼠之間三個腦網(wǎng)絡(luò)活動參數(shù)(ReHo-fALFF-GMV)發(fā)生了顯著變化:與野生型大鼠相比,MECP2-DP大鼠由內(nèi)側(cè)眶皮質(zhì)、dmPFC、M1/M2、RSP、松果體和腦橋核組成的網(wǎng)絡(luò)中fALFF顯著降低;其右側(cè)運(yùn)動皮質(zhì)、右側(cè)體感皮質(zhì)、RSP和視覺皮質(zhì)組成的網(wǎng)絡(luò)中ReHo及丘腦的GMV也顯著降低。而生信分析顯示:所有確定的網(wǎng)絡(luò)活動參數(shù)與運(yùn)動能力呈顯著負(fù)相關(guān)。即運(yùn)動皮質(zhì)、dmPFC、RSP和視覺皮質(zhì)的fALFF和ReHo及丘腦的GMV下降越多,大鼠運(yùn)動障礙越嚴(yán)重。
由于運(yùn)動缺陷和社交新穎性障礙涉及到部分相同的腦區(qū),因此課題組對將兩種行為缺陷涉及的腦區(qū)整合,并再次通過生信分析發(fā)現(xiàn)MECP2復(fù)制引起的異常行為表型的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)集中于由dmPFC和RSP組成的核心網(wǎng)絡(luò)的fALFF下降。
圖2|FMRI-構(gòu)成大鼠兩種行為缺陷的共同和不同腦區(qū)
總的來說,本文通過功能性磁共振技術(shù)結(jié)合行為學(xué)實驗發(fā)現(xiàn)MECP2的功能獲得性突變導(dǎo)致大腦默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)(default-mode-like network)中的異常功能活動和大腦中的異常體積變化將導(dǎo)致自閉癥樣行為缺陷。該研究對MECP2重復(fù)綜合征的生物標(biāo)志物和ASD行為缺陷的神經(jīng)基礎(chǔ)有了重要的認(rèn)識。